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崔丽英教授:2019年神经病学领域临床研究热点及进展回顾丨年终盘

发布时间:2021-09-22

  文章撰写:周立新,倪俊,姚明, 戴毅, 柳青,高晶, 毛晨晖, 王含, 管宇宙, 徐雁,关鸿志, 金丽日, 刘明生, 彭斌, 崔丽英(中国医学科学院 北京协和医院神经科)

  时光无痕,岁月留声。2019年度神经病学领域的研究及进展给我们留下深刻印象,既有看到疑难疾病在新的诊断治疗方法取得突破进展时的振奋,也有在更多神经系统疾病缺乏有效治疗困境前的无奈。凡是过去,皆为序章。2019带给了我们更多的启发,将为2020年的工作提供重要参考。

  自1995年应用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)进行静脉溶栓的NINDS研究发表以来,如何尽可能延长静脉溶栓时间窗,使更多患者从静脉溶栓中获益,一直是卒中急性期治疗研究的重点问题。2019年发表于NEJM上的EXTEND研究显示,通过影像学筛选,接受静脉溶栓治疗的患者在发病3个月时改良Rankin评分为0~1分者的比例为35.4%,而安慰剂组仅29.5%,证实了静脉溶栓治疗在超时间窗患者中仍可能获益。

  不过,该结论仍有必要开展研究进一步验证。继2018年DEFUSE3和DAWN研究结果延长了动脉取栓时间窗后,2019年的新研究提出了经影像学筛选可延长再灌注治疗的时间窗。尽管如此,我们仍需要强调“时间就是大脑”的概念,越早接受再灌注治疗获益越大。

  目前,支架式取栓术和新一代抽吸取栓孰优孰劣尚缺少高水平证据支持。COMPASS研究纳入了270例前循环大血管闭塞的急性卒中患者。研究结果显示,直接抽吸取栓后90d时功能预后不劣于支架取栓,同时减少了治疗时间和治疗成本。

  卒中急性期血压控制标准一直是卒中领域的热点和难点。发表于The Lancet上的ENCHANTEDB-arm研究显示,与标准降压(收缩压<180 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)治疗相比,接受溶栓治疗的轻中度急性缺血性卒中患者接受强化降压(收缩压处于130~140 mmHg)虽不能改善功能结局,但是次要关键安全性终点分析提示强化降压能够减少任何原因颅内出血风险。

  脑出血后是否重新启动抗血小板治疗一直备受争议。发表在The Lancet上的RESTART研究显示,对于因脑出血而停用抗栓治疗的患者,重启抗血小板治疗是安全的,其脑出血复发风险非常小,低于重启抗血小板治疗进行卒中二级预防的既定益处。

  SPARCLE研究奠定了他汀类药物在缺血性卒中二级预防中的地位。Treat Stroketo Target研究证实,对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者而言,与低密度脂蛋白胆固醇目标值为90~110 mg/dl相比,低密度脂蛋白胆固醇降低到70 mg/dl以下心血管事件风险显著降低。该研究为动脉粥样硬化性卒中患者提出了更低的降脂目标。

  2019年岁末,刘新峰教授团队牵头的一项国际大型多中心随机对照临床试验——急性椎基底动脉闭塞性卒中血管再通研究(BEST研究)发表在The Lancet Neurology上。研究纳入131例急性椎基底动脉闭塞8h内的卒中患者,比较血管内取栓治疗联合药物治疗与单纯药物治疗的有效性及安全性。结果表明,对于椎基底动脉闭塞患者,药物联合血管内治疗可能是更佳的治疗方案。该研究填补了椎基底动脉闭塞卒中患者取栓治疗的空白。

  毫无疑问,2019神经病学领域的热点集中在神经遗传罕见病的治疗。针对神经系统遗传病的新兴治疗在2019年快速发展,多个新药获批上市或接近上市。2019年5月,治疗转甲蛋白相关家族性淀粉样变的tafamidis获美国食品与药物管理局(FDA)批准上市,虽然获批适应证仅为淀粉样变所致心肌病,但对于这一多系统疾病,减少淀粉样蛋白沉积必然对减缓周围神经损害有益,相关临床试验正在进行。2019年12月,用于Duchenne型肌营养不良症部分大片段缺失患者的外显子53跳跃治疗药物获批,为第二种上市的治疗Duchenne型肌营养不良症的反义寡核苷酸(ASO)药物。

  此外,新型口服MEK1/2抑制剂selumetinib和口服小分子药物risdiplam也已向FDA提交上市申请,有望近期获批。2019年遗传病治疗领域的一个重要事件是针对一神经元蜡样质脂褐素沉积症7型患者的特定基因缺陷研发了一种仅能用于该患者的ASO药物,经过少量动物实验就被FDA特批用于患者治疗并取得疗效。这一案例开启了真正意义上的、个体化治疗的先河,被NEJM报道后引起巨大反响。值得一提的是,2019年治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生和治疗法布里病的阿加糖酶β通过国家药品监督管理局快速审批通道获准上市。

  基于“分子剪刀技术”的体内基因治疗,是未来最重要的遗传病纠正方法之一。2019年2月,美国科学家们研究发现了一种新型的小型CRISPR基因编辑工具——CasX。2019年6月,我国科学家们通过研究发现,DNA碱基编辑器能够产生成千上万个脱靶的RNA单核苷酸变异,同时通过将点突变引入脱氨酶或能消除这些脱靶的单核苷酸变异。而Nature发表的研究论文中描述的Prime编辑或许为基因治疗的终极神器!

  《2019年世界阿尔茨海默病报告》首次公布了最大规模的针对痴呆的态度调查,涵盖全球7万余人,结果令人震惊。调查数据表明,痴呆对公众及照料者造成了巨大的负担,而预防和治疗均不尽如人意;政府和医护人员应从多方面改善局面,调整自身态度才能更好地改变公众的态度。

  在药物研发不断受挫的背景下,危险因素防控仍是研究的重点。2019年JAMA发表的一篇文章证明,即便是基因高风险人群通过健康的生活方式仍能显著降低痴呆风险。此外,2019年阿尔茨海默病协会年会上有学者报告:老年人多重轻微的感知障碍,尤其是视力、听力障碍与痴呆发生的风险增高密切相关,提示改善老年人的感知障碍在临床的重要意义。

  2019年血液生物标志物助力痴呆诊断格外受到青睐。血浆Aβ和Tau都能够稳定检出,反映早期阿尔茨海默病病理改变,且与Amyloid-PET相互印证;此外,血浆经丝轻链(Nfl)也被发现与神经变性过程相关。随着微量检测技术的成熟,血液生物标志物的研究将进一步发展并期待早日进入临床。

  4. 阿尔茨海默病治疗露出一线年阿尔茨海默病治疗领域凸显绝处逢生之势。2019年MISSIONADⅢ期临床研究被终止,BACE抑制剂全军覆没。正当人们对“淀粉样蛋白假说”疑惑越来越重时,已被终止的单抗类药物aducanumab研究数据重新分析后得到了阳性结果,并将提交FDA上市申请。此外,国产新药GV-971获得国家药品监督管理局有条件上市许可,打破了阿尔茨海默病领域长期无新药上市的窘境。澳门王中王开奖直播现场

  前驱期帕金森病诊断研究标准于2019年进行了更新,其中多巴胺转运体代谢正电子发射断层显像异常、嗅觉减退等7项标志物的似然比值较前升高,黑质超声等3项标志物的似然比值较前降低,糖尿病、认知功能减退、缺乏锻炼以及男性尿酸水平低成为新的前驱期标志物。中国也首次推出了帕金森前驱期诊断研究标准的中国专家共识。

  此外,一项病例对照研究显示,口服抗生素增加帕金森病风险;双相情感障碍患者罹患帕金森病的可能性更高;血清维生素D水平下降与帕金森病患者跌倒和部分非运动症状相关,可作为潜在非运动治疗药物候选标志物。治疗方面,尼洛替尼用于帕金森病治疗的Ⅱ期临床试验成功,安全性良好,用药后脑脊液中多巴胺代谢产物增加,与之相关的生物标志物发生变化。发表在J Parkinsons Dis上的一项研究发现,与早期患者相比,进展期、疲劳症状重和睡眠质量差的患者更容易在回忆症状时出现偏倚,而居家远程管理软件SleepFit可避免这一问题,更适合患者症状评估及随诊。

  四川华西医院的研究发现,快速眼动期睡眠行为障碍存在与否与多系统萎缩的运动及非运动症状的严重程度并无明确相关。在临床应用国际运动障碍协会进行性核上性麻痹诊断标准的过程中会出现患者符合多个临床亚型的情况。新近的一项研究表明,应用最大分配消除规则可解决上述问题,使每名患者最终只符合1个临床亚型的诊断,以便于临床和科研应用。新近的一项不典型帕金森综合征队列研究发现,进行性核上性麻痹(PSP)变异型占比达48.5%,且中脑萎缩普遍见于PSP各亚型,PSP和皮质基底节综合征各亚型间的特异表现让早期诊断及鉴别诊断成为可能。

  一项基于多种族人群的队列研究对颈部肌张力障碍的发病率进行了更新:年发病率为1.18/10万,女性常见,且发病率随年龄增长而增加。遗传学方面发现,家族性肌张力障碍患者的新发GNAL突变与儿童期震颤和肌阵挛相关;HPCA突变不仅引起孤立型肌张力障碍,还与复合型肌张力障碍相关。治疗方面,有研究提出,脑深部电刺激的部位和范围是脑深部电刺激治疗肌张力障碍疗效的最重要影响因素。荟萃分析提示,深部脑刺激内侧苍白球可以提高泛酸激酶相关神经变性病的经典型和非经典型的肌张力障碍运动评分。

  重症肌无力(MG)方向近3年内的注册研究多达90余项,其中超过50%是各种新型免疫抑制剂治疗的Ⅱ期和Ⅲ期研究。新生Fc受体拮抗剂efgartigimod(ARGX-113)的Ⅱ期研究纳入了24例乙酰胆碱受体抗体阳性的MG患者,3周内接受4次10 mg/kg或安慰剂注射,其中9例在治疗后7d显效,在最后一次治疗后2周内达到疗效最佳定量,MG定量评分(QMG)、日常生活量表(MG-ADL)、生存质量量表(MG-QOL)、复合量表(MGC)的评分均得到改善,其中1例因加重而终止。另一个免疫药物eculizumab在Ⅲ期研究中获得初步疗效。在2项REGAIN的扩展研究中,99例乙酰胆碱受体抗体阳性的MG患者在延长治疗至52周时病情仍能得到持续改善,在日本人中也取得了相同的结论。对于胸腺手术对MG缓解的长期影响,有研究提示胸腺切除具有长期疗效。

  除此之外,由于目前免疫抑制剂的广泛应用,并发的神经肌肉病也日益得到重视,其中包括药物引发的MG。管宇宙、史佳宇团队等对免疫检查抑制点抑制剂并发的神经系统疾病进行了总结并提出诊断和治疗建议。

  慢性活动性病灶在7T或3T基于磁敏感性磁共振成像上表现为带有顺磁环的非钆增强病灶,被证实与残疾进展相关,可预测继发进展型多发性硬化转化或原发进展型多发性硬化。萎缩T2病灶容积是另一个可预测残疾进展和继发进展型多发性硬化转化的磁共振成像参数,反映了T2高信号病灶被脑脊液替代,组织进行性破坏与脑实质的丢失。

  神经元与轴索的丢失与多发性硬化不可逆的残疾进展相关,该过程中释放的细胞骨架蛋白NfL可在血清与脑脊液中被检测到。研究显示,血清NfL与残疾进展及脑萎缩相关,有望成为疾病活动与残疾进展的新标志物。

  2019年可谓是“视神经脊髓炎谱系疾病之年”,本年度在治疗方面获得多项突破性进展,多个国际多中心随机双盲安慰剂对照临床实验相继发表。satralizumab、inebilizumab、eculizumab均相继被证实可降低患者复发风险。

  此外,2019年中MOG抗体相关疾病被越来越多学者认为是一种独立的疾病实体,而有关该组患者临床表现与经典脱髓鞘疾病的异同亦可为该论点提供重要佐证。

  2019年The Lancet Neurology发布了全球神经系统疾病负担。根据残疾调整生命年指标,脑膜炎是神经系统疾病导致残疾的四大原因之一,而脑炎与脑膜炎的合计发病率为卒中的1/2。

  除了病原体鉴定,新近的宏基因组二代测序研究开始关注宿主的遗传因素及其与病原体之间的相互作用。目前已证实,肺炎链球菌作为鼻咽定植菌可引起脑膜炎等危及生命的侵袭性感染。宿主和病原体的遗传因素在侵袭性肺炎球菌病中起着重要作用,但其程度尚不清楚。

  Cortesel等为进行性多灶性白质脑病(PML)提出了一种的新治疗方法,也为免疫检测点抑制剂提供一个新的临床应用领域——神经系统慢病毒感染的免疫增强治疗。帕姆单抗作为一种免疫检测点抑制剂,可与免疫细胞上的抑制分子结合新激活免疫系统从而治疗PML。Cortesel等的系列病例研究包括8例合并不同基础疾病的PML患者,经帕姆单抗治疗后5例临床症状改善,脑脊液JC病毒载量减少,CD4+细胞与CD8+细胞抗病毒活性增强。

  在对新型病毒性脑炎的探索中,中国学者凭借宏基因组测序等技术发现新型嗜神经性病毒。夜明珠心水论坛,Wang ZD等将新近发现并分离到的一种分节段RNA病毒,命名为阿龙山病毒。

  宏基因组二代测序在神经系统感染性疾病的临床应用进一步推进。在病原体鉴定方面,2019年的我国一项多中心研究显示:脑脊液DNA二代测序对中枢神经系统感染性疾病病原体鉴定的阳性率为36.6%,中国成人神经系统DNA病毒感染前4位病原体依次为水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型、EB病毒与单纯疱疹病毒2型。

  在自身免疫性脑炎方面,北京协和医院神经科发表了对220例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎患者单中心纵向研究结果,对中国抗NMDAR脑炎的临床表型、治疗方案与长期预后进行了全面分析。研究发现,抗NMDAR脑炎在中国人群的主要临床表现是精神症状和癫痫发作。强化的一线免疫治疗对治疗急性期的抗NMDAR脑炎患者有效;采用一线免疫治疗联合长程免疫治疗,大多数患者都可以获得良好的预后,但复发并不少见。

  EURAP研究的近期分析显示出令人振奋的结果:单药治疗时,胎儿严重先天畸形的发生率目前呈现线性下降趋势;丙戊酸和卡马西平的使用有所减少,而拉莫三嗪和左乙拉西坦的使用增加。联合治疗方案中,选择丙戊酸的可能性下降,严重先天畸形的发生率由8.3%降至6.1%。

  常见癫痫类型的遗传学病因进一步得以证实。一项全基因组扩大分析显示,近1/3特发性全面性癫痫是由常见的遗传变异导致,而在局灶性癫痫中这一比例仅为9.2%。该研究结果为将来将基因检测整合到临床实践中,并最终提高常见癫痫综合征的诊断及预后准确性迈出了一步。

  近些年的研究初步显示,激光热消融术因创伤小、住院期及康复期短等优点,备受青睐。有初步研究证据显示,对颞叶内侧癫痫患者而言,即使磁共振成像未显示颞叶内侧硬化,只要立体定向脑电图证实是颞叶内侧起源,磁共振引导激光热消融术进行选择性海马杏仁核切除术是一种合理的、创伤更小的治疗手段。另一项队列研究分析了颅内电极刺激确定的发作起始区与手术预后的关系,并提出:电极刺激诱发的发作可帮助确定发作起始区,并且由于成本较低和并发症较少,还可以提高术前评估效率。

  针对慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病免疫机制的探索是获得性周围神经病的研究热点之一。尽管神经束蛋白-155、神经束蛋白-186、接触蛋白-1、CASPR2等抗体相关周围神经病的报道越来越多,但其在免疫相关周围神经病中的比例仍不足10%。有关周围神经病的磁共振成像和周围神经超声影像学研究近年来蓬勃发展,在疾病的诊断和随访中越来越受到临床重视,其中北京协和医院建立并发表了我国首个临床常用周围神经的超声正常值。目前已有越来越多的研究显示,神经超声可有助于遗传与获得性脱髓鞘性周围神经病的诊断和鉴别诊断,并可为血管炎、肿瘤等轴索性周围神经病的诊断提供线索,有助于下运动神经元综合征的鉴别诊断。

  遗传性周围神经病的研究热点主要集中于致病基因的筛选和基因治疗。目前,临床上腓骨肌萎缩症基因检测的总体阳性率可达60%;相同基因突变的患者中,临床表型的严重程度可有较大差异,可能与致病突变的调节基因有关。在病因不明的神经病理性疼痛患者中,部分患者存在编码钠通道基因的SCN9A致病突变。有关PXT3003治疗腓骨肌萎缩症1A型的研究已经进入Ⅲ期临床试验。

  目前,有关肌萎缩性侧索硬化(ALS)已明确的致病基因已有30余种。家族性ALS患者中,约60%可检测到致病基因;散发性患者中,近10%可检测到致病基因。由于ALS的罕见性,诸多结果仅局限于病例对照研究,缺乏肯定的结论。我国研究显示,我国ALS患者发病年龄早,生存期长,延髓起病患者比例低于欧美。随着SMA基因治疗的成功,人们对ALS的基因治疗也充满了希望,其中针对SOD1和C9orf72基因突变的ASO治疗已经进入临床试验。